Eje intestino-cerebro: signos y vías de evaluación

Eje intestino-cerebro: signos y vías de evaluación

Las dos secciones precedentes han caracterizado el sustrato anatómico-funcional digestivo (§2) y el componente microbiano (§3) considerados desde el plano clínico aplicado. Esta sección desplaza el foco a la cuestión que justifica que el dominio digestivo merezca, en el contexto del TEA, una atención particular: la comunicación entre el intestino y el sistema nervioso central. La evidencia que documenta esa comunicación —vías neurales, inmunometabólicas y de metabolitos microbianos— es uno de los desarrollos más sólidos de la biomedicina de las últimas dos décadas, y es la que sostiene la lógica clínica de evaluar y modular el componente digestivo en cuadros con expresión predominantemente neuropsiquiátrica.

El sustrato mecanístico-causal de cada una de estas vías está descrito en el Manual del Bloque 1: la microbiota y sus metabolitos en la Sección 7, la neuroinflamación y la barrera hematoencefálica en la Sección 10, la inervación vagal y la disautonomía en la Sección 12. Esta sección no reescribe esos mecanismos: ofrece la lectura aplicada —cómo se identifican operativamente los signos de disrupción del eje, qué información aporta cada vía, qué cautelas tienen las pruebas que la literatura propone para evaluarlas—.

Las tres vías del eje: panorámica operativa

La denominación eje microbiota-intestino-cerebro condensa, en una sola expresión, una red de comunicación cuya descripción detallada ocupa monografías enteras. En la práctica clínica funcional, la imagen operativa que conviene retener es que el intestino y el cerebro se comunican simultáneamente por tres canales paralelos, no excluyentes y a menudo concurrentes en sus efectos.

La vía neural opera a través del nervio vago y, en menor medida, de las vías simpáticas. El nervio vago es el décimo par craneal y la conexión nerviosa parasimpática más extensa del organismo: desciende desde el tronco encefálico e inerva prácticamente todos los órganos viscerales, incluida una gran parte del intestino hasta el colon transverso. Lo característico de esta vía es que entre el 80 % y el 90 % de sus fibras son aferentes: son sensores que llevan información del intestino al cerebro, no a la inversa. Esta asimetría tiene una consecuencia operativa importante: el cerebro recibe del intestino, en cada momento, una corriente continua de información sobre el estado de la mucosa, la distensión de las paredes, la presencia de metabolitos bacterianos, las señales inmunitarias locales. Si esa información se altera —por inflamación de mucosa, por activación inmunitaria sostenida, por presencia de metabolitos atípicos, por cambios drásticos en la microbiota—, lo que llega al cerebro cambia.

El componente eferente del vago, aunque menor en volumen de fibras, es el que lleva las órdenes del sistema nervioso central que regulan motilidad, secreción y antiinflamación local en mucosa. La actividad eferente vagal es la que sostiene el complejo motor migratorio interdigestivo descrito en §2.4 y, por esa vía, la integridad funcional del intestino delgado. La caracterización del tono vagal —medible mediante la variabilidad de la frecuencia cardíaca y otros indicadores autonómicos— es uno de los puntos en los que la evaluación funcional del eje intestino-cerebro se cruza con la evaluación del dominio autonómico, sustrato que la Sección 12 del Manual del Bloque 1 describe en profundidad y que vincula con las propuestas de Stephen Porges (teoría polivagal) y de Patrick Nemechek (componente autonómico del Protocolo Nemechek).

La vía inmunometabólica opera a través de la circulación sistémica. Cuando la mucosa intestinal está inflamada, las células inmunitarias asociadas (macrófagos, linfocitos, mastocitos) liberan citocinas proinflamatorias —TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-17— que difunden a la sangre y, en concentraciones suficientes, ejercen efectos en órganos distantes, incluido el cerebro. La barrera hematoencefálica, descrita en el Bloque 1, es selectiva pero no impermeable: ciertas citocinas la atraviesan en grados pequeños, y otras señalizan a través de regiones cerebrales (los órganos circunventriculares) cuya barrera es naturalmente más permeable. El conjunto de manifestaciones que la activación inmunitaria periférica genera en el comportamiento y la cognición se conoce en la literatura como conducta de enfermedad (sickness behavior): fatiga, somnolencia, inapetencia, decaimiento del ánimo, mayor sensibilidad al dolor, retraimiento social. Es el cuadro que cualquiera reconoce cuando "se está enfermando con gripe", y es exactamente el mismo conjunto de mecanismos —en forma menos intensa y sostenida en el tiempo— el que opera en la inflamación intestinal de bajo grado crónica que muchos cuadros con sintomatología digestiva sostienen.

A esta señalización por citocinas se suma, en escenarios de hiperpermeabilidad intestinal documentada, el paso a la circulación de lipopolisacáridos bacterianos (LPS) —componentes de la pared de bacterias gramnegativas— que activan el receptor TLR4 en monocitos, macrófagos y microglía, generando un estímulo inflamatorio sistémico cuyo correlato cerebral es la activación microglial sostenida. El sustrato mecanístico está descrito en el Bloque 1. Y se suma, también, una conexión hormonal con el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HPA): la inflamación intestinal eleva el cortisol, y el cortisol sostenido modifica a su vez la composición microbiana y la integridad de la barrera, generando un bucle que la práctica clínica funcional denomina, con frecuencia, bucle inflamación-estrés.

La vía metabólica microbiana opera a través de los compuestos producidos por la microbiota que, una vez absorbidos, alcanzan la circulación sistémica y, en muchos casos, también el sistema nervioso. Esta vía es la más específica del componente microbiano del eje, y es la que da sentido a la denominación eje microbiota-intestino-cerebro: la microbiota no se limita a estar presente, produce mensajeros. Las tres familias de mensajeros con mejor caracterización son los ácidos grasos de cadena corta, los derivados del metabolismo del triptófano y los neurotransmisores producidos directamente por bacterias. Las tres se desarrollan en las subsecciones siguientes.

A estas tres vías "saludables" en su forma fisiológica se superpone, en escenarios patológicos, la presencia de metabolitos microbianos atípicos cuyo efecto neuroactivo está bien documentado: el ácido propiónico descrito en el modelo experimental de Derrick MacFabe y desarrollado en el Bloque 1; el p-cresol caracterizado por Antonio Persico (Bloque 1), con efectos sobre la dopamina-β-hidroxilasa y el metabolismo de fenoles; las exorfinas —gluteomorfina y casomorfina— derivadas de la digestión incompleta de gluten y caseína, propuestas por Karl Reichelt y Paul Shattock (Bloque 1). Estos metabolitos son, en escenarios de hiperpermeabilidad, los componentes específicamente neuroactivos del flujo de información que el intestino disrupto envía al cerebro.

La vía neural y la lectura del tono vagal

La evaluación clínica de la vía neural del eje se apoya, en el plano funcional, en dos tipos de información complementaria: la inferencia desde signos clínicos sugestivos de disautonomía y la cuantificación mediante variabilidad de la frecuencia cardíaca (HRV).

Los signos clínicos que orientan a un tono vagal disminuido —parámetro que la disautonomía habitual del TEA suele incluir, según se describe en el Bloque 1— son inespecíficos por separado pero significativos cuando aparecen combinados. La frecuencia cardíaca basal elevada en reposo, la escasa modulación de la frecuencia cardíaca con la respiración (arritmia sinusal respiratoria disminuida), las respuestas exageradas a estímulos emocionales menores seguidas de dificultad para volver a la calma, los trastornos de la motilidad digestiva —estreñimiento crónico, retraso del vaciado gástrico—, las manifestaciones de intolerancia ortostática (mareo o palidez al incorporarse), la sudoración irregular, la dificultad marcada para conciliar el sueño profundo son, en su conjunto, sugestivos. En niños con TEA, varias de estas manifestaciones se solapan con la sintomatología del cuadro y requieren observación específica para no quedar subsumidas.

La cuantificación se realiza mediante HRV —heart rate variability—, parámetro que se calcula a partir de un registro electrocardiográfico de la variación temporal entre latidos sucesivos. La accesibilidad creciente de dispositivos no invasivos (relojes con sensor de pulso fiable, bandas pectorales, aplicaciones de seguimiento continuo) ha situado la HRV al alcance del seguimiento ambulatorio domiciliario, lo que tiene un valor particular en pediatría, donde las pruebas formales de mesa basculante o el registro electrocardiográfico continuo son técnicamente más exigentes.

La conexión entre tono vagal y salud intestinal opera, en la práctica clínica funcional, en dos direcciones. Un tono vagal disminuido predispone al enlentecimiento de la motilidad del intestino delgado, al fallo del complejo motor migratorio interdigestivo descrito en §2.4 y, por esa vía, al SIBO —objeto de la sección §5—. La identificación de un perfil de disautonomía vagal, por tanto, no solo orienta a un dominio biológico específico (el autonómico), sino que tiene implicaciones operativas para la evaluación digestiva. Y, en sentido inverso, la inflamación intestinal sostenida envía al sistema nervioso central, vía aferentes vagales, una corriente de señales que mantiene activado el eje del estrés, lo que, en el tiempo, contribuye a perpetuar el desequilibrio autonómico. Esta lógica de bucle vagal-digestivo es uno de los puntos en los que la lectura biomédica del TEA articula varios dominios y es uno de los argumentos mecanísticos del componente vagal del Protocolo Nemechek descrito en el Bloque 1.

Además, la vía vagal es el canal por el que ciertos probióticos ejercen sus efectos sobre el comportamiento. El caso paradigmático descrito en la literatura es el de Lactobacillus reuteri, sobre el que el grupo del investigador Mauro Costa-Mattioli —entonces en Baylor College of Medicine y actualmente en el Altos Labs de Cambridge— ha trabajado durante la última década. Costa-Mattioli y colaboradores han documentado, en modelos animales de TEA, que L. reuteri mejora marcadores de comportamiento social y que esta mejoría desaparece cuando se secciona el nervio vago. La conclusión metodológica es categórica: el efecto del probiótico sobre el cerebro requiere, obligatoriamente, la integridad del nervio vago como vía de transmisión. Este resultado experimental ha consolidado el concepto de psicobióticos —probióticos con efecto neuroconductual mediado por el eje microbiota-intestino-cerebro— y es uno de los referentes de la sección §17 sobre modulación de microbiota.

La vía inmunometabólica y los marcadores de inflamación de bajo grado

La caracterización clínica de la vía inmunometabólica del eje se apoya en dos planos de información: marcadores de inflamación intestinal local y marcadores de inflamación sistémica de bajo grado. La sección §7 desarrollará en detalle las pruebas concretas; aquí se describe el sentido funcional de cada plano.

Los marcadores de inflamación intestinal local —entre los que destaca la calprotectina fecal, proteína liberada por neutrófilos cuando hay inflamación activa de mucosa— informan sobre el estado de la barrera y de la respuesta inmunitaria local. Una calprotectina fecal elevada de forma sostenida es un signo objetivo de inflamación de mucosa, no necesariamente con la magnitud de una enfermedad inflamatoria intestinal definida (Crohn, colitis ulcerosa) pero sí con la suficiente para justificar atención clínica. La elevación moderada de calprotectina en niños con TEA y sintomatología digestiva crónica ha sido documentada en diversos estudios, con cifras significativamente superiores a las observadas en controles neurotípicos. Otros marcadores complementarios incluyen la lactoferrina fecal, la proteína LPS-binding (LBP) plasmática como indicador indirecto de endotoxemia, y los anticuerpos anti-endotoxina (Endocab) que reflejan exposición sistémica crónica a LPS.

Los marcadores de inflamación sistémica de bajo grado, en cambio, informan sobre el correlato circulatorio del proceso inflamatorio. La proteína C reactiva (PCR) ultrasensible, la velocidad de sedimentación globular, la ferritina (que es además un reactante de fase aguda) y, en centros con disponibilidad, los paneles de citocinas séricas (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-17, IL-10, perfiles Th1/Th2/Th17/Treg) ofrecen una lectura cuantitativa del estado inflamatorio sistémico. Conviene precisar que la inflamación documentada en cohortes pediátricas con TEA suele ser de bajo grado —no alcanza los valores de cuadros inflamatorios agudos clásicos—, lo que requiere instrumentos sensibles y rangos de referencia específicamente pediátricos.

La interpretación clínica integrada de ambos planos —local y sistémico— es lo que permite caracterizar la vía inmunometabólica en un paciente concreto. Un perfil con calprotectina elevada y PCR normal sugiere inflamación predominantemente local; un perfil con marcadores sistémicos elevados sin clara inflamación de mucosa orienta a otros focos —autoinmunidad, infecciones crónicas, perfiles autoinmunes neuronales como los caracterizados por el Panel de Cunningham descrito en el Bloque 1—; un perfil con elevación concomitante en ambos planos sugiere un proceso intestinal con repercusión sistémica que está, además, alimentando el eje.

A esta lectura inflamatoria se suman otros marcadores que conviene tener en mente sin sobrecargar la exposición. La ferritina baja con CRP normal sugiere déficit ferropénico real; la ferritina alta con CRP alta indica que el dato no es interpretable como reservas y que probablemente refleje inflamación. La homocisteína plasmática elevada orienta a una vía de metilación comprometida con consecuencias inflamatorias y vasculares. El sustrato mecanístico de cada uno de estos marcadores está en distintas secciones del Manual del Bloque 1; aquí basta con retener que la lectura del componente inflamatorio del eje requiere panoramas combinados, no marcadores aislados.

La vía metabólica microbiana: SCFAs, eje del triptófano y neurotransmisores

La vía más específica del componente microbiota del eje es la que opera a través de los metabolitos producidos por las propias bacterias. La caracterización de cada familia de mensajeros tiene, en el plano aplicado, su propio repertorio de marcadores y sus propios signos clínicos sugestivos.

Ácidos grasos de cadena corta (SCFAs). El acetato, el propionato y el butirato producidos por la fermentación bacteriana de fibras y almidones resistentes en el colon son, simultáneamente, sustrato energético local para los colonocitos —el butirato cubre, en condiciones normales, hasta el 70 % de las necesidades energéticas del epitelio colónico—, moduladores epigenéticos —el butirato inhibe las histonas-deacetilasas, modificando expresión génica en células gliales y neuronales—, y mensajeros sistémicos. El butirato, aunque atraviesa la barrera hematoencefálica en cantidades pequeñas, ejerce efectos cerebrales documentados sobre el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y sobre la neuroinflamación a través de la modulación microglial. Su producción depende de la presencia de las especies bacterianas productoras (Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia, ciertas cepas de Eubacterium, Anaerostipes) y del aporte adecuado de fibra. Las cohortes pediátricas con TEA en las que la disbiosis incluye descenso de productores de butirato presentan, en los estudios que lo han medido, niveles fecales de butirato disminuidos.

La medición de SCFAs se realiza habitualmente en heces. Los informes funcionales suelen reportar valores totales (acetato + propionato + butirato) y proporciones relativas. Una producción total disminuida orienta a baja fermentación de fibra (insuficiente sustrato o insuficientes productores). Una proporción alterada —por ejemplo, predominio de acetato sobre butirato, o cifras de propionato relativamente elevadas— orienta a perfiles disbióticos específicos. Particularmente relevante en TEA es el patrón de propionato relativamente alto en presencia de sobrerrepresentación clostridial, dado el modelo experimental del ácido propiónico desarrollado por Derrick MacFabe y descrito en el Bloque 1.

Eje del triptófano: serotonina vs. quinurenina. El triptófano es un aminoácido esencial obtenido de la dieta y precursor de la serotonina. Aproximadamente el 90 % del triptófano metabolizado en el organismo lo procesa el intestino, en gran parte bajo influencia microbiana. La distribución de su metabolismo entre tres rutas posibles —síntesis de serotonina periférica en células enterocromafines, vía de la quinurenina en células inmunitarias y epiteliales, metabolismo bacteriano directo a derivados indólicos— condiciona la disponibilidad de mensajeros que llegan al sistema nervioso central.

En condiciones inflamatorias sostenidas —particularmente con elevación de citocinas como IFN-γ y TNF-α, que activan la enzima IDO (indolamina-2,3-dioxigenasa)—, el flujo de triptófano se desvía de la síntesis de serotonina hacia la vía de la quinurenina. La consecuencia operativa es doble: menor disponibilidad de triptófano para la síntesis de serotonina cerebral, y mayor producción de metabolitos de la quinurenina —ácido quinolínico (neuroexcitatorio, agonista del receptor NMDA), ácido 3-hidroxiquinurenina (prooxidante)— que tienen efectos neuroactivos potencialmente desfavorables. Esta vía es uno de los enlaces mecanísticos mejor documentados entre inflamación crónica y sintomatología neuropsiquiátrica, y figura en cohortes pediátricas con TEA con perfiles inflamatorios sostenidos.

A la vez, ciertas bacterias intestinales metabolizan triptófano en derivados indólicos —indol, indol-3-propionato, indol-3-aldehído, indol-3-acetato— que activan el receptor AhR (receptor de hidrocarburos aromáticos) en células inmunitarias y epiteliales y modulan la respuesta inflamatoria de manera generalmente antiinflamatoria. La presencia de estos derivados indólicos, medibles en orina mediante técnicas avanzadas, es un marcador de actividad metabólica microbiana favorable. Su disminución en disbiosis es uno de los hallazgos consistentes en cohortes con sintomatología inflamatoria persistente.

Neurotransmisores producidos por bacterias. Diversas especies de la microbiota producen, como parte de su metabolismo, sustancias idénticas o análogas a neurotransmisores humanos. Cepas de Lactobacillus y Bifidobacterium sintetizan GABA —el principal neurotransmisor inhibitorio del sistema nervioso central— a partir del aminoácido glutamato. Otras especies producen pequeñas cantidades de dopamina, noradrenalina, acetilcolina y serotonina. Conviene precisar que estas moléculas, producidas en la luz intestinal, no atraviesan en cantidades significativas la barrera hematoencefálica para ejercer efectos centrales directos: lo que está documentado es su acción sobre el sistema nervioso entérico y, particularmente, sobre terminaciones aferentes vagales locales, que retransmiten la señal al cerebro por la vía neural. Es por esta razón por la que, en los modelos animales del grupo de Costa-Mattioli citado, la sección del nervio vago anula los efectos cerebrales de los probióticos: la "señal microbiana" no llega al cerebro por flujo sanguíneo, sino por cable nervioso.

La caracterización de este componente metabólico-microbiano del eje, en el plano de las pruebas, depende fundamentalmente de los paneles de ácidos orgánicos urinarios (que la sección §7 desarrollará en detalle) —entre los que destacan los desarrollados originalmente por William Shaw y el laboratorio Great Plains (actual Mosaic Diagnostics)— y, en grado creciente, de plataformas de metabolómica que reportan perfiles más amplios de derivados microbianos. La utilidad clínica de cada panel y sus limitaciones se discuten en la sección correspondiente.

Signos clínicos sugestivos de disrupción del eje

La identificación clínica de una disrupción del eje intestino-cerebro se hace, en la práctica funcional, a partir de la convergencia de varios indicadores que por separado serían inespecíficos. La utilidad operativa de la categoría "disrupción del eje" reside, precisamente, en que ofrece un marco para articular signos digestivos, signos neuropsiquiátricos y signos sistémicos que, sin ese marco, parecerían dispersos.

Convergencia digestivo-conductual. El indicador más característico es la correlación temporal entre estado digestivo y estado conductual: días con sintomatología digestiva activa (estreñimiento marcado, distensión, dolor abdominal, signos de dispepsia) que coinciden con días de mayor irritabilidad, peor regulación emocional, retraimiento social, agravamiento de estereotipias o regresiones funcionales transitorias. Cuando este patrón se reproduce en el tiempo y los padres pueden documentarlo en un registro longitudinal, es uno de los indicios más sólidos de que el componente digestivo está activo en la sintomatología neuroconductual del niño.

Sintomatología de "conducta de enfermedad" sostenida. El cuadro descrito —fatiga inexplicada, somnolencia diurna, retraimiento, irritabilidad, intolerancia a estímulos sensoriales que en otros momentos se toleran, dificultad para iniciar actividades— sin causa infecciosa aguda identificable y persistente en el tiempo orienta a inflamación de bajo grado sostenida, una de cuyas fuentes posibles es el componente intestinal. Cuando este perfil se acompaña de marcadores inflamatorios elevados, calprotectina alta, hallazgos de disbiosis y signos digestivos, la convergencia es operativamente significativa.

Trastornos del sueño con perfil inflamatorio o autonómico. La dificultad marcada para iniciar el sueño, los despertares nocturnos frecuentes, el sueño superficial no reparador, particularmente cuando se acompañan de sintomatología digestiva nocturna o de signos de hiperactivación simpática (sudoración nocturna, frecuencia cardíaca elevada durante el sueño, posturas de tensión), apuntan a un eje activo. La salud del sueño es, además, condición para el correcto aclaramiento glinfático descrito en el Bloque 1, lo que añade otro vector al cuadro.

Selectividad alimentaria con sesgo característico. Cuando la selectividad alimentaria se concentra en carbohidratos refinados, azúcares simples y harinas procesadas —el llamado patrón de antojos— y se acompaña de signos de fermentación exuberante, puede sugerir componente fúngico o disbiosis con sobrerrepresentación de fermentadores. La rechazo activo a fibra y vegetales es habitual en la selectividad pediátrica y empeora la situación al privar a la microbiota beneficiosa de sustrato. Este punto se desarrollará en su contexto pleno en la sección §14, dedicada a los riesgos transversales de las dietas restrictivas y a la selectividad como sustrato.

Signos neuropsiquiátricos sugestivos de neurotransmisión alterada. El perfil predominantemente ansioso con dificultad para la calma, irritabilidad fácil y tono muscular tenso orienta —junto con otros datos— a un eje GABAérgico bajo o a una vía del triptófano desviada hacia quinurenina. El perfil predominantemente apático con bajo iniciativa, retraimiento social marcado y bajo registro de placer orienta a déficit serotoninérgico funcional. El perfil con estereotipias muy activas, hiperactividad y conductas repetitivas predominantes orienta, en algunas lecturas, a perfiles dopaminérgicos atípicos o a metabolitos microbianos neuroexcitatorios (modelo del propionato de MacFabe). Estas atribuciones son, conviene precisarlo, lecturas funcionales que el clínico maneja con cautela: la traducción entre perfiles de neurotransmisión y comportamiento es indirecta y muchos cuadros combinan elementos de varios perfiles.

Episodios de regresión coincidentes con eventos digestivos. En cuadros de TEA con regresiones documentadas (Bloque 1), una proporción de ellas aparece coincidiendo con eventos digestivos significativos —gastroenteritis, cambios bruscos de dieta, cursos antibióticos, episodios de descompensación intestinal—. Esta correlación temporal, cuando aparece, refuerza la hipótesis de un componente intestinal en la fisiopatología del cuadro y orienta la evaluación.

Convergencia entre los cuatro elementos: anamnesis, signos clínicos, biomarcadores, perfil de microbiota. Ninguno de los signos descritos por separado es específico. La utilidad clínica nace de la integración: una historia compatible (cursos antibióticos repetidos, parto por cesárea sin lactancia materna, eventos infecciosos significativos en los primeros años, dieta consistentemente desfavorable, antecedentes familiares de cuadros autoinmunes o digestivos crónicos) más signos clínicos congruentes más biomarcadores que apuntan en el mismo sentido más, idealmente, un perfil de microbiota documentado, conforman un cuadro razonable para la evaluación funcional del eje.

La función del clínico no es validar un cuadro de manual: es construir, a partir del paciente concreto, una hipótesis funcional coherente que permita decidir qué pruebas adicionales aportarían información, qué intervenciones tienen base mecanística sólida en el perfil identificado y cómo se medirá la respuesta a esas intervenciones a lo largo del tiempo. Esa construcción, que la sección §16 del Manual del Bloque 1 esboza y que las secciones siguientes del Bloque 2 desarrollan operativamente, es el núcleo del trabajo funcional bien hecho.

Fuentes

• El componente autonomico/vagal del Protocolo Nemechek, que aborda la disautonomia, se atribuye a Patrick Nemechek.: Nemechek, P. M., & Nemechek, J. R. (2017). The Nemechek Protocol for Autism and Developmental Disorders: A How-To Guide for Restoring Neurological Function. CreateSpace Independent Publishing Platform.
• El modelo experimental que describe el acido propionico como metabolito microbiano neuroactivo se atribuye a Derrick MacFabe.: MacFabe, D. F. (2012). «Short-chain fatty acid fermentation products of the gut microbiome: implications in autism spectrum disorders». Microbial Ecology in Health and Disease, 23, 19260.
• La caracterizacion del p-cresol como metabolito atipico con efectos sobre la dopamina-beta-hidroxilasa se atribuye a Antonio Persico.: Persico, A. M., & Napolioni, V. (2013). «Urinary p-cresol in autism spectrum disorder». Neurotoxicology and Teratology, 36, 82-90.
• El desarrollo original de los paneles de acidos organicos urinarios se atribuye a William Shaw y al laboratorio Great Plains (actual Mosaic Diagnostics).: Shaw, W., Kassen, E., & Chaves, E. (1995). «Increased urinary excretion of analogs of Krebs cycle metabolites and arabinose in two brothers with autistic features». Clinical Chemistry, 41(8), 1094-1104.
• La teoria polivagal que vincula el tono vagal con la regulacion autonomica se atribuye a Stephen Porges.: Porges, S. W. (1995). «Orienting in a defensive world: Mammalian modifications of our evolutionary heritage. A Polyvagal Theory». Psychophysiology, 32(4), 301-318.
• La hipotesis de las exorfinas (gluteomorfina y casomorfina) derivadas de la digestion incompleta de gluten y caseina se atribuye a Karl Reichelt y Paul Shattock.: Whiteley, P., & Shattock, P. (2002). «Biochemical aspects in autism spectrum disorders: updating the opioid-excess theory and presenting new opportunities for biomedical intervention». Expert Opinion on Therapeutic Targets, 6(2), 175-183.
• El hallazgo de que Lactobacillus reuteri mejora el comportamiento social y que ese efecto desaparece al seccionar el nervio vago, base del concepto de psicobioticos, se atribuye al grupo de Mauro Costa-Mattioli.: Sgritta, M., et al. (2019). «Mechanisms Underlying Microbial-Mediated Changes in Social Behavior in Mouse Models of Autism Spectrum Disorder». Neuron, 101(2), 246-259.
• La caracterizacion de perfiles autoinmunes neuronales se atribuye al Panel de Cunningham.: Kirvan, C. A., Swedo, S. E., Heuser, J. S., & Cunningham, M. W. (2003). «Mimicry and autoantibody-mediated neuronal cell signaling in Sydenham chorea». Nature Medicine, 9(7), 914-920.