Disfunción inmunológica e inflamación sistémica

Sistema inmunitario y neuroinflamación

Disfunción inmunológica e inflamación sistémica

El sistema inmunitario como dominio biológico relevante en el TEA

El sistema inmunitario es una red distribuida de células, órganos y mediadores moleculares cuya función básica es discriminar lo propio de lo ajeno, neutralizar patógenos y mantener la homeostasis tisular. Opera en dos brazos complementarios: la inmunidad innata —respuesta rápida e inespecífica mediada por neutrófilos, monocitos, macrófagos, células NK, células dendríticas y el sistema del complemento— y la inmunidad adaptativa —respuesta específica y con memoria mediada por linfocitos T y B—. La cooperación entre ambos brazos se articula a través de un lenguaje molecular complejo: citocinas, quimiocinas y factores de crecimiento.

En el dominio del neurodesarrollo, este sistema cumple funciones que exceden la defensa antiinfecciosa. Mediadores inmunitarios como las citocinas IL-1β, IL-6 y TNF-α participan en la regulación de la migración neuronal, la sinaptogénesis, la poda sináptica y la maduración de la microglía. Su elevación sostenida fuera del rango fisiológico se asocia a alteraciones de estos mismos procesos.

La literatura sobre TEA ha documentado, en diversas cohortes, perfiles inmunológicos atípicos que abarcan inmunidad innata, inmunidad adaptativa y autoinmunidad. Los hallazgos no son universales —no todos los pacientes presentan alteración inmune, ni todos los que la presentan lo hacen del mismo modo— pero son lo bastante consistentes como para constituir un dominio de investigación propio, con biomarcadores cuantificables y modelos mecanísticos en desarrollo.

Hallazgos inmunológicos generales documentados en el TEA

Inmunidad innata. Alteración de la función de células NK (descrita por Judy Van de Water y colaboradores, UC Davis MIND Institute), respuestas exageradas de monocitos y macrófagos a estímulos como el LPS, niveles elevados de proteínas de fase aguda (PCR de alta sensibilidad), perfiles de complemento atípicos en subgrupos.

Inmunidad adaptativa. Desequilibrios en las relaciones entre subpoblaciones de linfocitos T helper, particularmente Th1/Th2 y Th17/Treg; producción aberrante de inmunoglobulinas (IgG, IgA, IgE) en algunos subgrupos; respuestas atípicas a mitógenos in vitro.

Autoinmunidad. Mayor prevalencia familiar de enfermedades autoinmunes maternas (lupus, tiroiditis de Hashimoto, artritis reumatoide, celiaquía); detección, en cohortes específicas, de autoanticuerpos antineuronales en plasma de pacientes y, en algunos casos, en plasma materno durante la gestación —los anticuerpos maternos antifetales del cerebro (MAR autism), descritos por el grupo de Van de Water y Melissa Bauman, constituyen una de las líneas de mayor recorrido en este eje y tienen continuidad temática en la Sección 9—.

Disfunción del eje neuroinmune. Comunicación bidireccional alterada entre sistema inmunitario, sistema nervioso central y eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal.

Citocinas proinflamatorias: IL-6, TNF-α, IL-1β

Las citocinas son proteínas pequeñas que actúan como mensajeros del sistema inmunitario, regulando la activación, proliferación y diferenciación celular. Las tres mejor caracterizadas en el contexto del TEA son la interleucina-6, el factor de necrosis tumoral alfa y la interleucina-1 beta.

Interleucina-6 (IL-6). Producida principalmente por macrófagos, células T, células endoteliales y hepatocitos. Interviene en la respuesta de fase aguda, la diferenciación de células B y la polarización de linfocitos T hacia el fenotipo Th17. En modelos animales de activación inmune materna (MIA), la IL-6 ha sido identificada como mediador clave de las alteraciones del neurodesarrollo en la descendencia: el bloqueo experimental de IL-6 durante la activación inmune materna previene parcialmente las alteraciones conductuales en la cría. En humanos, niveles plasmáticos elevados de IL-6 se han documentado en cohortes pediátricas con TEA, particularmente en formas con sintomatología regresiva.

Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). Citocina central de la respuesta inflamatoria aguda, producida por macrófagos, linfocitos T activados, células NK y microglía. Induce fiebre, apoptosis celular, caquexia y activación endotelial. En el SNC, el TNF-α modula la transmisión sináptica glutamatérgica y el escalado sináptico. Niveles elevados se han descrito tanto en plasma como en líquido cefalorraquídeo de cohortes con TEA. La interacción funcional con receptores de glutamato —descrita en el modelo de Blaylock referido en la Sección 6— amplifica la respuesta excitotóxica neuronal.

Interleucina-1 beta (IL-1β). Producida por macrófagos y microglía a través del inflamasoma NLRP3, activado por estímulos como ATP extracelular, cristales de aluminio, agregados proteicos o LPS. Es uno de los inductores más potentes de fiebre, activación endotelial y reclutamiento de leucocitos. En el SNC, la IL-1β contribuye a la hiperalgesia inflamatoria, la modulación del sueño y la regulación de circuitos del aprendizaje. Su elevación en TEA, aunque menos consistentemente reproducida que la de IL-6, se ha documentado en varias cohortes.

Otras citocinas con menciones recurrentes en la literatura del TEA incluyen IFN-γ, IL-8, MCP-1 y IL-12. El patrón global, cuando se documenta, suele compatibilizar con un estado proinflamatorio sistémico de bajo grado, distinguible de la inflamación aguda clásica por su persistencia y por la magnitud relativamente moderada de la elevación.

Eje Th17 e interleucina-17

Las células Th17 son una subpoblación de linfocitos T helper caracterizada por la producción de interleucina-17 (IL-17, especialmente IL-17A) e identificada como linaje independiente a mediados de la década de 2000. Su función fisiológica es la defensa frente a patógenos extracelulares y hongos, particularmente en mucosas. Su diferenciación a partir de linfocitos T naïve depende de la combinación de TGF-β, IL-6 e IL-23.

IL-17 es una citocina con efectos amplios: induce la producción de quimiocinas y otras citocinas proinflamatorias, recluta neutrófilos al sitio de inflamación y, particularmente relevante en el contexto del TEA, ejerce efectos directos sobre el endotelio cerebral: induce la expresión de moléculas de adhesión, modifica la organización del citoesqueleto endotelial y, en concentraciones elevadas, altera la integridad de las uniones estrechas que conforman la barrera hematoencefálica.

En el modelo de activación inmune materna desarrollado por Gloria Choi, Jun Huh y colaboradores (MIT, Harvard, Massachusetts General Hospital), la IL-17 producida por células Th17 maternas durante una infección gestacional ha sido identificada como mediador necesario para que la activación inmune materna induzca alteraciones del neurodesarrollo en la cría —incluyendo cambios en la organización de la corteza somatosensorial y conductas análogas a las observadas en TEA—. Trabajos posteriores han descrito niveles elevados de IL-17 en plasma de subgrupos pediátricos con TEA y han propuesto el eje Th17/IL-17 como uno de los componentes inmunes con respaldo experimental más sólido en el campo.

Eje vitamina C–histamina (Helen Ratajczak)

La inmunóloga Helen V. Ratajczak ha desarrollado un modelo bioquímico que articula el estado redox y la regulación de la histamina como componente del cuadro inmunoinflamatorio observado en TEA.

Vitamina C como antioxidante y cofactor. El ácido ascórbico es una de las moléculas antioxidantes hidrosolubles centrales del organismo. Actúa como dador de electrones, regenera otros antioxidantes (vitamina E, glutatión), participa como cofactor enzimático en reacciones de hidroxilación (síntesis de colágeno, carnitina, neurotransmisores) y, de modo relevante en este contexto, interviene en el catabolismo de la histamina.

Estrés oxidativo y consumo de reservas antioxidantes. En estados de carga prooxidante elevada y mantenida —exposición a determinados xenobióticos, infecciones persistentes, activación inmunitaria sostenida— las reservas endógenas de ácido ascórbico se consumen a un ritmo superior al de su reposición exógena. La consecuencia es una depleción funcional de vitamina C detectable en plasma y leucocitos.

Acumulación de histamina (hiperhistaminemia). La histamina es una amina biógena con funciones de neurotransmisor, mediador inmunitario y modulador vascular. Se sintetiza a partir de histidina por la histidina-descarboxilasa y se degrada principalmente por dos vías: la diaminooxidasa (DAO, en mucosa intestinal) y la histamina-N-metiltransferasa (HNMT, en SNC y otros tejidos). La eficiencia de estas rutas depende de cofactores, entre los que figura la vitamina C en el caso de la actividad antioxidante asociada al metabolismo de histamina y los procesos oxidativos secundarios. En presencia de depleción sostenida de ascorbato, la velocidad de catabolismo histamínico se reduce, lo que favorece la acumulación sistémica de histamina.

Consecuencias funcionales descritas. Ratajczak articula dos efectos principales del exceso de histamina circulante: una acción excitatoria sobre el SNC, con manifestaciones neuropsiquiátricas (insomnio, ansiedad, hiperactividad, irritabilidad) compatibles con cuadros observados en subgrupos de TEA; y una acción vasodilatadora con aumento de permeabilidad endotelial, que afecta también al endotelio cerebral y contribuye al estado de mayor permeabilidad de la barrera hematoencefálica. La histamina, al actuar sobre los receptores H1 y H2 endoteliales, induce contracción de las células endoteliales y separación transitoria de las uniones estrechas.

El eje vitamina C–histamina es un componente bioquímicamente plausible cuya formulación específica para el TEA pertenece al campo de la inmunología funcional, con respaldo mecanístico en estudios bioquímicos generales y aplicación clínica al TEA documentada principalmente por la propia Ratajczak y autores afines. La elevación de histamina y la depleción de ascorbato son hallazgos individualmente reconocidos en la literatura clínica más amplia; su integración en un mecanismo causal específico para el TEA es una propuesta de mayor alcance pendiente de validación independiente.

Barrera hematoencefálica: estructura, función y vulnerabilidad

La barrera hematoencefálica (BHE) es una estructura anatomofuncional formada por células endoteliales especializadas de los capilares cerebrales, unidas entre sí por uniones estrechas particularmente densas (proteínas claudina-5, ocludina, ZO-1) y rodeadas por pericitos, prolongaciones astrocitarias (pies terminales) y la membrana basal. Esta arquitectura confiere al SNC un grado de aislamiento bioquímico mucho mayor que el observado en otros tejidos, restringiendo selectivamente el paso de moléculas en función de su tamaño, carga, liposolubilidad y reconocimiento por transportadores específicos.

Funciones. Mantenimiento del medio iónico cerebral, exclusión de patógenos y toxinas circulantes, control del paso de leucocitos, regulación del aporte de nutrientes (glucosa por GLUT1, aminoácidos por LAT1), eliminación de metabolitos, separación de los neurotransmisores periféricos respecto de los centrales.

Vulnerabilidades documentadas. La integridad funcional de la BHE puede verse comprometida por múltiples agentes y procesos:

— Mediadores inflamatorios, particularmente TNF-α, IL-1β e IL-17, inducen reorganización de las uniones estrechas y aumentan la permeabilidad paracelular.

— Histamina circulante elevada, como se ha descrito, actúa sobre los receptores H1/H2 endoteliales y separa transitoriamente las uniones.

— Estrés oxidativo y peroxidación lipídica dañan la membrana endotelial.

— Compuestos químicos: el aluminio atraviesa la BHE conjugado con transferrina; el glifosato, en el modelo de Seneff, interferiría con la integridad de las uniones estrechas mediante la sustitución errónea de glicina en proteínas estructurales (acuaporinas, proteínas de las tight junctions) descrita en la Sección 6.

— Inmadurez del desarrollo: la BHE no es completamente funcional al nacimiento; alcanza su madurez plena a lo largo de los primeros meses y años de vida. Esta inmadurez confiere a los periodos perinatal y postnatal temprano una especial sensibilidad.

— Hipoxia perinatal y microembolias capilares pueden producir lesiones focales de la BHE.

En cohortes con TEA se han documentado, mediante diversos abordajes (biomarcadores indirectos como S100B en suero, neuroimagen, estudios post-mortem), signos compatibles con permeabilidad aumentada de la BHE en subgrupos. La consecuencia funcional es el acceso al parénquima cerebral de moléculas que en condiciones de barrera íntegra quedarían restringidas al compartimento periférico: anticuerpos sistémicos, citocinas, péptidos opioides exógenos (gluteomorfina, casomorfina), LPS, metabolitos bacterianos.

Microglía cebada (priming)

La microglía está constituida por las células inmunitarias residentes del SNC. Derivada del saco vitelino embrionario y poblada antes del cierre completo de la BHE, mantiene un fenotipo de vigilancia ramificada en condiciones basales: prolongaciones extendidas que monitorizan continuamente el microambiente. Cumple funciones esenciales en el desarrollo (poda sináptica, eliminación de neuronas redundantes, soporte trófico) y en la respuesta a daño (activación, migración, fagocitosis, liberación de mediadores).

El concepto de microglía cebada o microglial priming describe un estado funcional intermedio: la microglía, tras haber sido expuesta a un estímulo inmunitario sistémico previo (infección, toxina, activación inmune materna durante la gestación), adopta un fenotipo de hipersensibilidad latente. Las células no muestran necesariamente signos de activación franca en condiciones basales, pero ante un nuevo estímulo —incluso de magnitud que en una microglía no cebada produciría una respuesta proporcionada— responden de manera exagerada, prolongada y con un perfil más proinflamatorio.

Mecanismos del cebado. Modificaciones epigenéticas (metilación del ADN, modificación de histonas), reprogramación metabólica de la microglía, alteraciones del sistema receptor de superficie (TLR, receptores de citocinas), cambios en la sensibilidad del inflamasoma NLRP3.

Estímulos cebadores documentados. Activación inmune materna gestacional (MIA, IL-6, IL-17 maternas), infecciones perinatales, hipoxia neonatal, exposición prenatal y postnatal a metales (mercurio, aluminio), exposición a LPS sistémico repetido, estrés crónico temprano.

Consecuencias funcionales. Una microglía cebada perpetúa estados de activación de bajo grado ante estímulos cotidianos (infecciones banales, vacunaciones, exposiciones tóxicas menores) y libera, ante estimulación, cantidades amplificadas de citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-6, IL-1β) y mediadores excitotóxicos (glutamato, ácido quinolínico). El paso del cebado a la activación crónica sostenida y sus consecuencias estructurales —poda sináptica aberrante, alteración de la conectividad— constituyen el contenido específico de la Sección 10.

Inflamación sistémica de bajo grado y su evaluación clínica

El conjunto de hallazgos descritos en las subsecciones precedentes —elevación moderada de citocinas proinflamatorias, alteración de subpoblaciones de linfocitos T, perfil redox alterado, cebado microglial, mayor permeabilidad de barreras epitelial y endotelial— compatibilizan con un cuadro denominado en la literatura general inflamación sistémica crónica de bajo grado. Se distingue de la inflamación aguda clásica por la ausencia de signos cardinales floridos (rubor, calor, dolor, tumefacción) y por su carácter persistente, fluctuante y multisistémico.

Marcadores utilizados en evaluación clínica del TEA biomédico. PCR de alta sensibilidad (PCR-us), velocidad de sedimentación globular, citocinas plasmáticas (IL-6, TNF-α, IL-1β, IL-17), poblaciones linfocitarias por citometría de flujo, ratio Th17/Treg, niveles de inmunoglobulinas (IgG, IgA, IgE, subclases de IgG), autoanticuerpos antineuronales específicos (con desarrollo propio en la Sección 9), marcadores de estrés oxidativo (8-isoprostano, malondialdehído, ratio glutatión reducido/oxidado), zonulina y LPS séricos, S100B como marcador indirecto de permeabilidad de BHE.

La presencia y magnitud de estos marcadores varía considerablemente entre pacientes. La heterogeneidad inmunológica del TEA es un rasgo consistente: no existe un perfil único, sino una distribución de subgrupos cuyos patrones inmunológicos pueden orientar caracterizaciones clínicas más finas dentro del espectro.

Fuentes

• El glifosato interferiria con la integridad de las uniones estrechas de la barrera hematoencefalica mediante la sustitucion erronea de glicina en proteinas estructurales.: Samsel, A., & Seneff, S. (2016). «Glyphosate pathways to modern diseases V: Amino acid analogue of glycine in diverse proteins». Journal of Biological Physics and Chemistry, 16(1), 9–46.
• La interaccion del TNF-alfa con receptores de glutamato amplifica la respuesta excitotoxica neuronal, segun el modelo excitotoxico referido en el articulo.: Strunecka, A., Blaylock, R. L., Patocka, J., & Strunecky, O. (2018). «Immunoexcitotoxicity as the central mechanism of etiopathology and treatment of autism spectrum disorders: A possible role of fluoride and aluminum». Surgical Neurology International, 9(1), 74.
• Alteracion de la funcion de las celulas NK descrita en cohortes con TEA, dentro de los hallazgos de inmunidad innata.: Enstrom, A. M., Lit, L., Onore, C. E., et al. (2009). «Altered gene expression and function of peripheral blood natural killer cells in children with autism». Brain, Behavior, and Immunity, 23(1), 124–133.
• En el modelo de activacion inmune materna, la IL-6 es mediador clave de las alteraciones del neurodesarrollo en la cria, y su bloqueo experimental previene parcialmente las alteraciones conductuales.: Smith, S. E. P., et al. (2007). «Maternal immune activation alters fetal brain development through interleukin-6». The Journal of Neuroscience, 27(40), 10695-10702.
• En el modelo de activacion inmune materna, la IL-17 producida por celulas Th17 maternas durante una infeccion gestacional es mediador necesario para las alteraciones del neurodesarrollo de la cria, incluyendo cambios en la corteza somatosensorial.: Choi, G. B., Yim, Y. S., Wong, H., et al. (2016). «The maternal interleukin-17a pathway in mice promotes autism-like phenotypes in offspring». Science, 351(6276), 933-939.